澳门太阳游戏城app|联邦真优美|诱导铁死亡！中山大学：癌症治疗中靶向铁死亡的治
2025-08-28 19:38:52 suncitygroup太阳新城制药
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2.研究结果显示◈◈◈✿，在谷胱甘肽过氧化物酶4低表达的癌细胞中◈◈◈✿，MCI失活会诱导铁死亡◈◈◈✿，但在GPX4高表达的癌细胞中◈◈◈✿，MCI抑制剂不会诱导铁死亡◈◈◈✿。
4.该研究揭示了线粒体内由MCI介导的铁死亡防御机制◈◈◈✿，为癌症治疗中靶向铁死亡提出了治疗策略◈◈◈✿。
【导读】铁死亡在抑制肿瘤发生方面发挥着关键作用◈◈◈✿。然而◈◈◈✿，靶向线粒体铁死亡的补充性细胞防御机制的存在尚不明确◈◈◈✿。
4月5日◈◈◈✿，中山大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文◈◈◈✿，题为“Inhibition of mitochondrial complex I induces mitochondrial ferroptosis by regulating CoQH2 levels in cancer”◈◈◈✿，本研究结果表明◈◈◈✿，MCI失活会诱导脂质过氧化◈◈◈✿，从而在谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）低表达的癌细胞中引发铁死亡◈◈◈✿。然而◈◈◈✿，在 GPX4 高表达的癌细胞中◈◈◈✿，MCI 抑制剂不会诱导铁死亡◈◈◈✿，但会增加细胞对 GPX4 抑制剂诱导的铁死亡的敏感性◈◈◈✿。MCI 抑制剂 IACS-010759 具有诱导铁死亡的能力◈◈◈✿，同时在体内抑制肿瘤增殖◈◈◈✿。本研究结果揭示了线粒体内由 MCI 介导的铁死亡防御机制◈◈◈✿，并为癌症治疗中靶向铁死亡提出了治疗策略◈◈◈✿。
越来越多的证据表明铁死亡与人类疾病之间存在重大关联◈◈◈✿，在抑制肿瘤进展方面发挥着关键作用◈◈◈✿。p53 通过下调 SLC7A11 的转录诱导铁死亡◈◈◈✿，从而在体内和体外抑制肿瘤增殖联邦真优美◈◈◈✿。同时◈◈◈✿，肿瘤抑制因子 BRCA1 相关蛋白 1（BAP1）促进铁死亡◈◈◈✿，同时通过降低 SLC7A11 的表达来阻碍肿瘤发展◈◈◈✿。在本研究中◈◈◈✿，mitoGPX4 代表一种人工实验工具模型澳门太阳游戏城app◈◈◈✿，旨在探索这些异构体在线粒体铁死亡中的功能◈◈◈✿。DHODH-CoQH2 系统中的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是嘧啶生物合成中的关键酶澳门太阳游戏城app◈◈◈✿，在线粒体内膜中将 CoQ 还原为 CoQH2联邦真优美◈◈◈✿。这种酶促调节作用有助于分解线粒体内的脂质过氧化物◈◈◈✿，从而有效抑制铁死亡◈◈◈✿。
作为氧化磷酸化（OXPHOS）的主要调节器◈◈◈✿，线粒体是细胞内活性氧（ROS）的主要产生源◈◈◈✿。线粒体也是铁代谢的中心◈◈◈✿。越来越多的研究报道了线粒体和电子传递链（ETC）复合物在不同癌症模型中的铁死亡作用◈◈◈✿，但得出的结论各不相同◈◈◈✿。这可能是由于铁死亡的高度依赖性◈◈◈✿。总之◈◈◈✿，线粒体在氧化代谢中无疑起着关键作用◈◈◈✿；然而◈◈◈✿，它们在铁死亡中的作用仍不清楚◈◈◈✿。
研究人员通过向免疫缺陷小鼠皮下注射 Huh7 和 NCI-H23 细胞建立了皮下肿瘤动物模型联邦真优美◈◈◈✿。IACS-010759 具有在体外诱导铁死亡的能力◈◈◈✿。在体内◈◈◈✿，研究人员发现给予 IACS-010759 能有效抑制小鼠 Huh7 和 NCI-H23 肿瘤的生长联邦真优美◈◈◈✿。尤其是◈◈◈✿，这种效果的实现并未导致小鼠正常体重的任何变化◈◈◈✿。免疫组化分析表明◈◈◈✿，IACS-010759 对这些肿瘤中裂解的半胱天冬酶-3 或 Ki67 的染色没有明显影响◈◈◈✿。然而◈◈◈✿，在 IACS-010759 治疗组中观察到 4-HNE染色和 PTGS2 mRNA 水平显著增加◈◈◈✿。
此外联邦真优美◈◈◈✿，过表达线粒体谷胱甘肽过氧化物酶 4（mitoGPX4）的肿瘤对 IACS-010759 的作用表现出显著的抗性联邦真优美◈◈◈✿，这一现象并未导致明显的体重变化◈◈◈✿。值得注意的是澳门太阳游戏城app◈◈◈✿，在载体组或 mitoGPX4 过表达组肿瘤中澳门太阳游戏城app◈◈◈✿，IACS-010759 的给药对裂解型caspase-3或 Ki67 的染色未产生任何可辨别的影响◈◈◈✿。然而◈◈◈✿，在载体组肿瘤中观察到 4-HNE 和 PTGS2 mRNA 水平的显著增加◈◈◈✿，而在 mitoGPX4 过表达组中则未观察到◈◈◈✿。在 mitoGPX4 过表达组中观察到 GPX4 染色显著增加◈◈◈✿。总之◈◈◈✿，体内研究一致表明◈◈◈✿，抑制 MCI 能够有效诱导铁死亡◈◈◈✿。
总之◈◈◈✿，本研究结果明确证实联邦真优美◈◈◈✿，MCI与线粒体谷胱甘肽过氧化物酶 4（mitoGPX4）和二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）协同作用◈◈◈✿，共同抑制线粒体铁死亡联邦真优美澳门太阳游戏城app◈◈◈✿。
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